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发布时间：2023-5-10

通讯员：南子钰

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　　脊髓损伤修复是一项世界性的医学难题。脊髓损伤导致的永久性神经功能障碍，目前仍缺乏理想的治疗方法。清华大学材料学院王秀梅团队和威尼斯9499登录入口神经外科王贵怀团队基于生物3D打印技术，成功制备了一类有“生命”的类神经纤维。该研究为个性化修复脊髓损伤提供了新视角。

　　近日，上述研究以“生物3D打印活的类神经纤维改善生态位再生长距离脊髓损伤”为题，在线发表在《生物活性材料》（Bioactive Materials）杂志。

　　脊髓损伤修复是世界难题

　　脊髓损伤是一种常见的高致残率的中枢神经系统损伤。根据病因可分为由交通事故、坠落伤、锐器伤等引起的创伤性损伤，以及由先天性脊髓发育障碍、后天性脊髓病变等引起的非创伤性损伤。

　　脊髓损伤不仅会导致患者运动及感觉功能部分甚至完全丧失，还会引起一系列的并发症，例如神经源性膀胱、排便障碍、性功能障碍、呼吸困难、坠积性肺炎、难治性低血压等，使患者生活难以自理，甚至危及生命，给患者家庭及社会带来沉重的负担。

　　脊髓损伤的传统治疗方式主要包括椎管减压及内固定、伤后早期大剂量甲强龙冲击疗法，以及术后长期的康复理疗和随访等。传统疗法的治疗效果非常有限，难以让患者已受损的运动及感觉神经功能完全恢复。因此，寻求合适的治疗方案，帮助脊髓损伤患者恢复神经功能、回归家庭与社会，是具有挑战性的世界性医学难题。

　　仿生移植物潜力巨大

　　近年来，再生医学的发展让医学步入“制造”组织、器官替代物的新时代。不同于传统意义上的治疗，再生医学旨在通过生物学或工程学手段来激活机体自身的再生潜能，以再发育彻底“治愈”损伤或患病的组织、器官。

　　干细胞具有自我更新、多向分化的能力，成为再生医学应用中最有前景的种子细胞。在生物体内，干细胞发育方向及能力取决于所处的复杂生理微环境。基于此，生物材料学家提出了一种“人工干细胞微环境”的创新思路，即通过生物材料为干细胞创造一个类似于体内的微环境，调控干细胞，使其真正为“我”所用。

　　如果能够制备出一种类似于真实细胞外基质的生物材料，就可以将其作为搭载外源性干细胞“种子”的“土壤”，为干细胞提供必需的活动场所、代谢支持，并传递复杂的生理信号等。传统的“自上而下”的组织工程策略是将外源性的干细胞搭载在由生物材料加工而成的预制支架中。显然，这与组织发育过程并不匹配。

　　现阶段，科学家们正在探索一种“自下而上”的组织工程策略，即模拟组织的天然发育过程，将细胞和生物材料同时组装，一体化构建这种有“生命”的仿生微组织，并原位移植至损伤组织区，自发育为再生组织从而重建功能。

　　作为组织工程与再生医学领域的革命性技术，生物3D打印在以“自下而上”组装构建“活的”类组织方面大有可为，在研究领域已用于体外疾病模型构建与药物筛选。例如，通过3D打印仿生肺模型，可用于新型冠状病毒感染防治研究；通过3D打印构建的具有糖尿病特征的皮肤模型，可供相关病理研究；通过3D打印构建的乳腺癌模型，可作为高通量的测试平台进行大批量药物筛选。

　　更为重要的是，生物3D打印可构建真正的“私人订制”移植物，是个性化医疗的强大推动力。探索生物3D打印的移植物在体内的命运如何，是否能原位发育为再生组织，对于再生医学及精准医疗意义重大。

　　生物3D打印出类神经纤维

　　王秀梅团队和王贵怀团队共同合作，利用生物3D打印技术成功制备了一类有“生命”的类神经纤维。该纤维由模拟天然细胞外基质的水凝胶包裹着高密度、高活性的大鼠源神经干细胞组成。生物3D打印的神经纤维定向排列，为再生脊髓组织与天然脊髓组织连接提供了“桥梁”。同时，类神经纤维精准适配脊髓损伤区域，可作为移植物进行修复治疗。

　　脊髓损伤后修复难，损伤后形成的抑制性微环境是重要原因。脊髓损伤后强烈且长期存在的炎症反应会进一步导致脊髓继发性损伤，严重阻碍神经功能恢复。对于干细胞治疗而言，炎症环境更是灾难性的，会使移植的干细胞活力下降甚至快速凋亡，极大降低了治疗效果。

　　在此项研究中，生物水凝胶材料为神经干细胞提供了优异的生长环境，显著改善了脊髓损伤后的抑制性微环境，并使炎症细胞从促炎态转向抗炎态，这代表其加速了脊髓损伤的修复进程，极大减少了继发性损伤。另外，更为“友好”的炎症环境也使移植的神经纤维保持了高活性。

　　体外细胞实验及大鼠体内移植实验证实，生物水凝胶支持神经干细胞的神经谱系分化和功能性神经突触形成。体内实验表明，类神经纤维的“桥梁”效应，成功引导内源性神经元迁移及内源性轴突延伸至损伤区，并识别、接纳、整合由类神经纤维发育而来的再生神经网络。这表明生物3D打印的“活的”类神经纤维在动物体内发育为真正的再生组织，实现丢失组织的替代。

　　动物模型证实可促神经再生

　　此研究采用脊髓全横断大鼠作为体内移植动物模型。脊髓损伤后的大鼠完全丧失了运动功能。在移植治疗3个月后，与未治疗组相比，移植生物3D打印类神经纤维的大鼠明显恢复了部分运动功能，且具有一定协调性。

　　

　　综上，此研究利用3D生物打印构建的类神经纤维展现出了极其优越的促神经再生能力，促进了神经功能的恢复。基于3D生物打印技术的可定制性，该策略可为个性化修复脊髓损伤提供新视角，具有重要意义，展现了“医工结合”修复脊髓损伤的广阔前景，有望在未来为脊髓损伤患者带来福音。

　　清华大学材料学院2019级博士生杨嘉为本论文的第一作者，威尼斯9499登录入口神经外科杨凯元为本论文的共同第一作者，王贵怀教授和材料学院王秀梅研究员为本论文的共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华精准医学基金的支持。

　　创新亮点：

　　脊髓损伤是常见的高致残率的中枢神经系统损伤。传统疗法对脊髓损伤的治疗效果非常有限，难以让患者已受损的运动及感觉神经功能完全恢复。

　　在该项研究中，研究人员利用3D打印、再生医学等技术，让受损神经实现了再生。未来，该技术有望让脊髓损伤修复成为可能。