案例5 ：肿瘤标志物（TM）升高，未发现肿瘤，如何理解？

　　通讯员：段宁

　　病例简介：

　　患者，老年男性，因纳差、消瘦、乏力2周就诊。患者两周内体重下降5kg，偶有干咳。糖尿病史12年，长期服用拜糖平、糖适平，血糖控制状况不明。发现高血压1年，颈动脉斑块。长期吸烟，已戒烟5年。胸片显示双肺间质改变，提示感染可能；右中、下肺阴影，右肺门增大，左下肺斑片影。胸部CT提示右肺中叶不规则结节，22×22×27mm，双肺散在多发性结节，纵隔多发淋巴结肿大。当前诊断糖尿病合并肺结核，服用抗结核药物1个月，症状缓解。

　　临床问题：

　　患者就诊过程中完善化验及检查，发现CA199显著升高（表1）（雅培设备及配套试剂），但行胸、腹部CT检查及其它全身检查未发现肿瘤病灶，是否设备或方法学造成的假性升高？

　　检验科处置：

　　检查当日CA199及其它TM质控，结果均在控。

　　重测样本仍高，将同一样本用不同方法学试剂复测(罗氏)结果为7000IU/ml，仍明显高于参考值。

　　发现CA125同时升高，建议患者定期随访，9月随访中患者被诊断为肺癌。

　　表1：患者在我院连续复诊过程中TM变化

　                                                      　

　　分析：

　　随着TM在临床甚至体检中普及应用，检验科接到大量类似问题，主要涉及如下方面。

　　一、肿瘤标志物升高，为什么没查出肿瘤？

　　首先明确一下什么是肿瘤标志物（TM），TM是存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面，由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中，或由机体对肿瘤发生免疫反应而产生，进入体液或组织中的物质，其达到一定的水平时能表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质。临床上TM可以用于肿瘤的辅助诊断，监测复发，疗效观察或预后判断。 通常，肿瘤的发生发展有一定时间， TM升高可能早于临床诊断，不同肿瘤可选择的TM不同。

　　对TM的概念有几点需要强调，1、TM对肿瘤的辅助诊断价值，大部分TM在诊断恶性肿瘤时，灵敏度和特异性不够理想，只能用于肿瘤的辅助诊断，不能作为肿瘤诊断的主要依据；2、不提倡对无症状人群进行TM普查；3、对高危人群进行TM筛查时，宜选择灵敏度高，有利于早期诊断的TM，如AFP与PSA；4、对TM检测应选择灵敏度高，特异性和重复性好的试剂产品；5、筛查发现TM异常升高，但无症状和体征时，必须复查和随访。

　　结合此例患者和TM的特点，TM可能在肿瘤早期即升高，此时影像学还无法发现明确肿瘤，因此，定期随访十分必要；TM的器官定位价值有限，虽然PSA、AFP和甲状腺球蛋白等对器官定位有一定的价值，CA199也被认为是胰腺癌的TM（表2），但此例患者CA199升高实为肺癌；TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间的关联不大，因为影响TM浓度的因素较多，所以此患者CA199与CA125明显升高，而肺癌特异性标志物如NSE与pro-GRP等仅轻度升高。

　　● 产生TM的肿瘤细胞的总数量、质量、扩散及分级

　　● TM的合成速度

　　● 肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度

　　● 个别肿瘤不携带或不表达TM，非分泌型

　　● 肿瘤虽然表达TM但不释放入体液中

　　● 肿瘤的血液供应差，到达血循环的TM较少

　　● 大量肿瘤细胞崩解可引起TM浓度增加，使TM浓度与肿瘤大小不成比例

　　● 机体代谢障碍，如肾功能衰竭，某些TM浓度将不成比例的升高

　　表2 部分肿瘤标志物的临床意义

                                                              　　

　　临床还要了解一些造成TM假性升高的因素，其中有检验前因素，如患者一般状况，抽血前准备，是否溶血及样本运输、保存条件。有研究表明吸烟可能造成CEA假性升高，糖尿病患者可能造成多种糖链TM的升高，结核病可能造成包括CA199与CA125的升高，肝脏胆汁淤积可造成CA199升高，甚至直肠指诊可造成PSA升高等；而溶血可影响NSE的检测，样本不恰当保存可影响iPTH（表3）。HAMA效应是由于患者接受了治疗或影像学检测为目的的鼠源性单克隆抗体，导致TM假性升高的重要因素。在检验中检验者的操作也可对检验结果造成影响，如TM的质控及定标是否满意，另外我科要求所有TM岗位人员必须带手套及口罩上岗，原因在于人皮肤及唾液中可能含有某种TM。最后，需了解部分TM蛋白有异质体存在，如AFP有三种异质体，当HCC时升高的是AFP-L3异质体，胎儿产生的是AFP-L1，目前多数TM检测技术无法鉴定异质体，从而产生部分TM升高但未诊断肿瘤的情况。

　　表3常用肿瘤标志物的常见影响因素

　                                                             　

　　二、发现肿瘤了，为什么TM不升高？

　　首先，TM的参考值来源于人群统计，因此会有5%正常人群的结果超过参考值范围；其次，各医院现用TM参考值多为厂家推荐范围，有的是在国外做的统计，对中国人群甚至是不同种族的人群都需要临床验证；第三，在TM应用方面临床更应重视个体基线水平，对已确诊患者治疗监测时，个体基线水平尤其重要，每个肿瘤患者经初次治疗有效后的TM水平应作为其特殊的“个体参考值”，即使在参考范围内的变化也可有临床意义。这个个体参考值可作为进一步治疗监测时的基础水平；第四，源于前述TM的异质性，一种肿瘤可分泌多种TM，同一种TM可在不同的肿瘤中出现。因此单一TM变化的敏感性或特异性不能满足临床需求。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种TM可作为治疗后的随访监测指标，可合理选择2～3项灵敏度、特异性能相对较好的TM进行联合检测。

　　分析本例患者，以CA199显著升高为特点，最初影像学检查不支持肿瘤诊断，同时存在影响CA199的因素如肺部TB。临床主动联系检验科，了解TM的影响因素，并就此病例开展了随访，最终患者被诊断为肺癌。在随访中患者肺癌特异性TM只有Pro-GRP升高超过正常值上限的2倍，NSE轻度升高，SCCAg在正常范围，迄今肺癌CA199升高的报道仅限于个案，可见不同肿瘤的异质性。这也是肿瘤个体化诊疗的重要依据。

　　关于TM临床应用，以下原则对临床很有帮助：

　　● TM升高不一定都是肿瘤引起，每种TM都有特定的影响因素，应结合临床客观分析。

　　● 合理选择2～3项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物组合进行多指标同时检测。

　　● 每个肿瘤患者的TM有自己的基础水平，健康人群参考范围上限仅供参考。每个患者肿瘤标志物水平相对其个体参考值的动态变化才是至关重要的。

　　● 同一患者在治疗前后及随访中，应采用同一种方法和试剂进行检测。

　　

 

       参考文献：

　　中华检验医学杂志，2012，vol.35，No.2，103-116

　　中华肿瘤杂志，2015，37(01): 67-78.

　　Laboratory Medicine Practice Guidelines Use of Tumor Marker in Clinical  Practice:Quality Requirements Edited by Catharine M.Sturgeon and Eleftherios Diamandis

　　编辑：赵秀英 张向阳